نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD+) چیست؟

NAD+ یک کوآنزیم ضروری برای زندگی و عملکردهای سلولی است.آنزیم ها کاتالیزورهایی هستند که واکنش های بیوشیمیایی را ممکن می سازند.کوآنزیم ها مولکول های کمکی هستند که آنزیم ها برای عملکرد به آنها نیاز دارند.

NAD+ چه کاری انجام می دهد؟

NAD + فراوان ترین مولکول در بدن علاوه بر آب است و بدون آن، یک موجود زنده می میرد.NAD+ توسط بسیاری از پروتئین ها در سراسر بدن استفاده می شود، مانند سیرتوئین ها، که DNA آسیب دیده را ترمیم می کنند.همچنین برای میتوکندری ها، که نیروگاه های سلولی هستند و انرژی شیمیایی مورد استفاده بدن ما را تولید می کنند، مهم است.

NAD+ به عنوان یک کوآنزیم در میتوکندری عمل می کند

NAD+ نقش فعالی را در فرآیندهای متابولیک، مانند گلیکولیز، چرخه TCA (چرخه AKA Krebs یا چرخه اسید سیتریک) و زنجیره انتقال الکترون، که در میتوکندری ما رخ می‌دهد و نحوه به دست آوردن انرژی سلولی است، ایفا می‌کند.

NAD+ در نقش خود به عنوان لیگاند به آنزیم ها متصل می شود و الکترون ها را بین مولکول ها منتقل می کند.الکترون ها پایه اتمی انرژی سلولی هستند و با انتقال آنها از یک مولکول به مولکول دیگر، NAD+ از طریق مکانیسم سلولی شبیه به شارژ مجدد باتری عمل می کند.زمانی که الکترون ها برای تامین انرژی مصرف می شوند باتری خالی می شود.آن الکترون ها نمی توانند بدون تقویت به نقطه شروع خود بازگردند.در سلول ها، NAD+ به عنوان تقویت کننده عمل می کند.به این ترتیب، NAD+ می تواند فعالیت آنزیم، بیان ژن و سیگنال دهی سلولی را کاهش یا افزایش دهد.

NAD+ به کنترل آسیب DNA کمک می کند

با افزایش سن ارگانیسم ها، به دلیل عوامل محیطی مانند تشعشع، آلودگی و همانندسازی نادقیق DNA، آسیب DNA به آنها وارد می شود.بر اساس تئوری فعلی پیری، تجمع آسیب DNA عامل اصلی پیری است.تقریباً همه سلول‌ها حاوی «ماشین مولکولی» برای ترمیم این آسیب هستند.این ماشین NAD+ و مولکول های انرژی را مصرف می کند.بنابراین، آسیب بیش از حد DNA می تواند منابع ارزشمند سلولی را تخلیه کند.

یک پروتئین مهم ترمیم DNA، PARP (پلی (ADP-ribose) پلیمراز)، برای عملکرد به NAD+ بستگی دارد.افراد مسن‌تر کاهش سطح NAD+ را تجربه می‌کنند.تجمع آسیب DNA در نتیجه فرآیند پیری طبیعی منجر به افزایش PARP می شود که باعث کاهش غلظت NAD+ می شود.این تخلیه با هر گونه آسیب بیشتر DNA در میتوکندری تشدید می شود.

PARP1 «واسطه» تعمیر DNA است

شماتیک چگونگی کمک PARP1 به ترمیم DNA آسیب دیده

NAD+ چگونه بر فعالیت سیرتوئین ها (ژن های طول عمر) تأثیر می گذارد؟

سیرتوئین های تازه کشف شده که به عنوان «نگهبان ژن ها» نیز شناخته می شوند، نقشی حیاتی در حفظ سلامت سلولی دارند.سیرتوئین ها خانواده ای از آنزیم ها هستند که در پاسخ های استرس سلولی و ترمیم آسیب شرکت می کنند.آنها همچنین در ترشح انسولین و فرآیندهای پیری و شرایط بهداشتی مرتبط با افزایش سن، مانند بیماری های عصبی و دیابت نقش دارند.فعال سازی سیرتوئین ها به NAD+ نیاز دارد.

همانطور که دیوید سینکلر، ژنتیک دان هاروارد و محقق NAD می گوید که ما با افزایش سن NAD+ را از دست می دهیم "و کاهش فعالیت سیرتوئین ناشی از آن، دلیل اصلی ایجاد بیماری در بدن ما در سنین پیری است اما نه در جوانی."او معتقد است که افزایش سطوح NAD+ به طور طبیعی در حین پیری ممکن است فرآیندهای پیری خاصی را کند یا معکوس کند.

چرا باید به NAD+ اهمیت دهیم؟

از زمان کشف NAD+ در سال 1906، این مولکول به دلیل فراوانی در بدن و نقش حیاتی آن در مسیرهای مولکولی که بدن ما را در حال حرکت نگه می دارند، در رادار دانشمندان قرار گرفته است.در مطالعات حیوانی، افزایش سطح NAD+ در بدن نتایج امیدوارکننده‌ای را در زمینه‌های تحقیقاتی مانند متابولیک و بیماری‌های مرتبط با افزایش سن نشان داده است و حتی برخی از خواص ضد پیری را نشان داده است.بیماری های مرتبط با افزایش سن مانند دیابت، بیماری های قلبی عروقی، تخریب عصبی و کاهش کلی در سیستم ایمنی بدن.

آیا NMN می تواند به مبارزه با COVID-19 کمک کند

از آنجایی که کووید-19 شهرهایی را با بیماری‌های شبه ذات‌الریه فراگرفته و میلیون‌ها نفر را در سراسر جهان مبتلا کرده است، دانشمندان در جستجوی درمانی ایمن و مؤثر هستند.متخصص پیری، دانشمندانی که زیست‌شناسی پیری را مطالعه می‌کنند، معتقدند که درمان‌هایی که پیری را هدف قرار می‌دهند، ممکن است زاویه جدیدی برای مقابله با همه‌گیری ایجاد کنند.

آمار نشان داده است که COVID-19 به طور نامتناسبی افراد مسن را مبتلا می کند.حدود 13.4 درصد از بیماران 80 ساله یا بالاتر به دلیل کووید-19 جان خود را از دست می دهند، در مقایسه با 1.25 درصد و 0.06 درصد از بیماران 50 و 20 ساله.یک مطالعه اخیر از دانشگاه آکسفورد که 17.4 میلیون بزرگسال بریتانیایی را مورد تجزیه و تحلیل قرار داد، نشان داد که سن مهم‌ترین عامل خطر مرتبط با مرگ ناشی از کووید-19 است.سایر عوامل خطر عبارتند از مرد بودن، دیابت کنترل نشده و آسم شدید.

با توجه به ماهیت جرولویک - مضر برای قدیمی ها - ویروس، برخی از متخصصان پیری ادعا می کنند که درمان "پیری" می تواند راه حلی طولانی مدت برای دفاع از افراد مسن در برابر COVID-19 و سایر بیماری های عفونی آینده باشد.اگرچه مطالعات بیشتری باید انجام شود، یک مطالعه اخیر عوامل تقویت کننده NAD+ مانند NMN و NR را به عنوان یکی از درمان های بالقوه ذکر کرده است.دانشمندان دیگر همچنین فرض کردند که افراد مسن ممکن است از اثرات طول عمر NAD+ بهره ببرند و از فعال شدن بیش از حد مرگبار پاسخ های ایمنی به نام طوفان سیتوکین جلوگیری کنند که در آن بدن به جای ویروس به سلول های خود حمله می کند.

بر اساس مطالعه اخیری که مورد بررسی قرار نگرفته است، این سلول در طول مبارزه با ویروس کرونا از NAD+ استفاده می کند و بدن ما را ضعیف می کند.NAD+ برای دفاع ایمنی ذاتی در برابر ویروس ها ضروری است.محققان این مطالعه در تلاشند تا ارزیابی کنند که آیا تقویت‌کننده‌های NAD+ می‌توانند به انسان‌ها در مقابله با همه‌گیری کمک کنند یا خیر.

در حالی که دانشمندان در زمان مسابقه آزمایشگاهی برای یافتن درمانی برای کووید-19 هستند، پزشکان در خط مقدم که گزینه‌هایشان تمام شده است به تکنیک‌های نوآورانه روی می‌آورند.دکتر روبرت هویزنگا از مرکز پزشکی Cedars Sinai به عنوان آخرین راه حل برای درمان بیماران خود یک کوکتل NMN حاوی تقویت کننده هایی مانند روی به بیمار داد تا طوفان سیتوکین ناشی از COVID-19 را آرام کند.کوکتل NMN سطح تب و التهاب بیماران را در عرض 12 ساعت کاهش داد.

در طول همه‌گیری، NMN به خاطر نقشش در حفظ تعادل سیستم ایمنی، که ممکن است یک درمان احتمالی برای طوفان سیتوکین ناشی از ویروس کرونا باشد، بیشتر و بیشتر مورد توجه قرار می‌گیرد.با توجه به اینکه مطالعات اولیه نتایج مثبتی را نشان می دهد، اگرچه درمان تضمینی نیست، بسیاری از دانشمندان و پزشکان معتقدند که تأثیر تقویت کننده NAD+ بر COVID-19 ارزش بررسی دارد.

سالخورده

NAD+ سوختی است که به سیرتوئین ها کمک می کند تا یکپارچگی ژنوم را حفظ کرده و ترمیم DNA را ارتقا دهند.مانند یک ماشین بدون سوخت نمی تواند رانندگی کند، فعال سازی سیرتوئین ها به NAD+ نیاز دارد.نتایج مطالعات حیوانی نشان داد که افزایش سطح NAD+ در بدن باعث فعال شدن سیرتوئین ها و افزایش طول عمر مخمرها، کرم ها و موش ها می شود.اگرچه مطالعات حیوانی نتایج امیدوارکننده‌ای را در خواص ضد پیری نشان داد، دانشمندان هنوز در حال بررسی چگونگی ترجمه این نتایج برای انسان هستند.

اختلالات متابولیک

NAD+ یکی از کلیدهای حفظ عملکرد سالم میتوکندری و خروجی انرژی ثابت است.افزایش سن و رژیم غذایی پرچرب سطح NAD+ را در بدن کاهش می دهد.مطالعات نشان داده‌اند که مصرف تقویت‌کننده‌های NAD+ می‌تواند افزایش وزن مرتبط با رژیم غذایی و افزایش وزن را در موش‌ها کاهش دهد و ظرفیت ورزش آنها را حتی در موش‌های مسن بهبود بخشد.مطالعات دیگر حتی اثر دیابت را در موش های ماده معکوس کرد و راهبردهای جدیدی را برای مبارزه با اختلالات متابولیک مانند چاقی نشان داد.

عملکرد قلب

افزایش سطح NAD+ از قلب محافظت می کند و عملکرد قلب را بهبود می بخشد.فشار خون بالا می تواند باعث بزرگ شدن قلب و انسداد شریان ها شود که منجر به سکته می شود.در موش‌ها، تقویت‌کننده‌های NAD+ سطح NAD+ را در قلب پر کرده و از آسیب‌های قلب ناشی از کمبود جریان خون جلوگیری کرده‌اند.مطالعات دیگر نشان داده اند که تقویت کننده های NAD+ می توانند موش ها را از بزرگ شدن غیر طبیعی قلب محافظت کنند.

تخریب عصبی

در موش‌های مبتلا به آلزایمر، افزایش سطح NAD+ می‌تواند باعث کاهش تجمع پروتئینی شود که ارتباط سلولی در مغز را مختل می‌کند تا عملکرد شناختی را افزایش دهد.افزایش سطح NAD+ همچنین از سلول‌های مغز در برابر مرگ در صورت عدم جریان خون کافی به مغز محافظت می‌کند.بسیاری از مطالعات در مدل های حیوانی چشم اندازهای جدیدی را برای کمک به پیری سالم مغز، دفاع در برابر تخریب عصبی و بهبود حافظه ارائه می دهند.

سیستم ایمنی

با افزایش سن، سیستم ایمنی بدن کاهش می‌یابد، افراد راحت‌تر بیمار می‌شوند و بازگشت از بیماری‌هایی مانند آنفولانزای فصلی یا حتی COVID-19 برای افراد سخت‌تر می‌شود.مطالعات اخیر نشان داده اند که سطوح NAD+ نقش مهمی در تنظیم التهاب و بقای سلولی در طول پاسخ ایمنی و پیری ایفا می کند.این مطالعه بر پتانسیل درمانی NAD+ برای اختلال عملکرد سیستم ایمنی تاکید کرد.

چگونه بدن نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD+) را می سازد؟

بدن ما به طور طبیعی NAD+ را از اجزای کوچکتر یا پیش سازها تولید می کند.آنها را به عنوان مواد خام برای NAD+ در نظر بگیرید.پنج پیش ساز اصلی در بدن وجود دارد: تریپتوفان، نیکوتین آمید (Nam)، اسید نیکوتینیک (NA یا نیاسین)، نیکوتین آمید ریبوزید (NR) و نیکوتین آمید مونونوکلئوتید (NMN).از این میان، NMN یکی از مراحل نهایی سنتز NAD + را نشان می دهد.

این پیش سازها همه می توانند از رژیم غذایی به دست آیند.Nam، NA و NR همه اشکال ویتامین B3، یک ماده مغذی مهم هستند.هنگامی که در بدن قرار می گیرند، سلول های ما می توانند NAD+ را با چندین مسیر مختلف سنتز کنند.یک مسیر بیوشیمیایی معادل خط تولید کارخانه است.در مورد NAD+، چندین خط تولید همگی به یک محصول منتهی می‌شوند.

اولین مورد از این مسیرها مسیر de novo نامیده می شود.De novo یک عبارت لاتین است که معادل "از ابتدا" است.مسیر de novo با اولین پیش سازهای NAD+، تریپتوفان شروع می شود و از آنجا به سمت بالا ایجاد می شود.

مسیر دوم، مسیر نجات نام دارد.مسیر نجات شبیه بازیافت است، زیرا NAD+ را از محصولات تخریب NAD+ ایجاد می‌کند.تمام پروتئین های بدن باید به طور منظم تجزیه شوند تا از تجمع آنها به درجات ناسالم جلوگیری شود.به عنوان بخشی از این چرخه تولید و تجزیه، آنزیم ها برخی از نتایج تجزیه پروتئین را می گیرند و آن را مستقیماً در خط تولید همان پروتئین قرار می دهند.

NAD + بیوسنتز از NMN

NMN چگونه در بدن سنتز می شود؟

NMN از ویتامین های B در بدن تولید می شود.آنزیمی که مسئول ساخت NMN در بدن است، نیکوتین آمید فسفریبوزیل ترانسفراز (NAMPT) نام دارد.NAMPT نیکوتین آمید (ویتامین B) را متصل می کند3) به قند فسفات به نام PRPP (5'-phosphoribosyl-1-pyrophosphate).NMN همچنین می تواند از «نیکوتین آمید ریبوزید» (NR) از طریق افزودن یک گروه فسفات ساخته شود.

NAMPT آنزیم محدود کننده سرعت در تولید NAD+ است.این بدان معناست که سطوح پایین تر NAMPT باعث کاهش تولید NMN و در نتیجه کاهش سطح NAD+ می شود.افزودن مولکول های پیش ساز مانند NMN نیز می تواند تولید NAD+ را سرعت بخشد.

روش‌های افزایش سطوح NAD+

ناشتا یا کاهش کالری دریافتی، که بیشتر به عنوان محدودیت کالری شناخته می شود، نشان داده شده است که سطوح NAD+ و فعالیت سیرتوئین را افزایش می دهد.در موش‌ها، افزایش فعالیت NAD+ و سیرتوئین ناشی از محدودیت کالری، روند پیری را کند می‌کند.اگرچه NAD+ در برخی غذاها وجود دارد، اما غلظت آن بسیار کم است که نمی‌تواند بر غلظت‌های درون سلولی تأثیر بگذارد.نشان داده شده است که مصرف برخی مکمل ها مانند NMN باعث افزایش سطح NAD+ می شود.

مکمل NAD به عنوان NMN

غلظت درون سلولی NAD + با افزایش سن کاهش می یابد زیرا عملکردهای سلولی طبیعی منابع NAD + را در طول زمان تخلیه می کند.تصور می‌شود که سطوح سالم NAD+ با مکمل‌سازی با پیش‌سازهای NAD+ بازسازی می‌شود.طبق تحقیقات، پیش سازهایی مانند NMN و ریبوزید نیکوتین آمید (NR) به عنوان مکمل های تولید NAD+ در نظر گرفته می شوند که غلظت NAD+ را افزایش می دهند.دیوید سینکلر، محقق NAD+ از هاروارد، می‌گوید: «تغذیه یا تجویز مستقیم NAD+ به ارگانیسم‌ها یک گزینه عملی نیست.مولکول NAD+ نمی تواند به آسانی از غشاهای سلولی عبور کند تا وارد سلول ها شود و بنابراین برای تأثیر مثبت بر متابولیسم در دسترس نیست.در عوض، مولکول‌های پیش‌ساز NAD+ باید برای افزایش سطح زیستی NAD+ استفاده شوند.»این بدان معنی است که NAD + را نمی توان به عنوان مکمل مستقیم استفاده کرد، زیرا به راحتی جذب نمی شود.پیش سازهای NAD+ راحت تر از NAD+ جذب می شوند و مکمل های موثرتری هستند.

مکمل های NMN چگونه در سراسر بدن جذب و توزیع می شوند؟

به نظر می رسد NMN از طریق یک ناقل مولکولی که در سطح سلول تعبیه شده است، به سلول ها جذب می شود.مولکول NMN که کوچکتر از NAD+ است، ممکن است به طور موثرتری در سلول ها جذب شود.NAD+ نمی تواند به راحتی وارد بدن شود زیرا مانعی که توسط غشای سلولی ایجاد می شود.این غشاء فضایی بدون آب دارد که از ورود یون‌ها، مولکول‌های قطبی و مولکول‌های بزرگ بدون استفاده از ناقل‌ها جلوگیری می‌کند.زمانی تصور می‌شد که NMN باید قبل از ورود به سلول‌ها تغییر یابد، اما شواهد جدید نشان می‌دهد که می‌تواند مستقیماً از طریق یک ناقل خاص NMN در غشای سلولی وارد سلول‌ها شود.

علاوه بر این، تزریق NMN منجر به افزایش NAD+ در بسیاری از مناطق بدن از جمله پانکراس، بافت چربی، قلب، ماهیچه‌های اسکلتی، کلیه‌ها، بیضه‌ها، چشم‌ها و عروق خونی می‌شود.تجویز خوراکی NMN در موش باعث افزایش NAD+ در کبد در عرض 15 دقیقه می شود.

NMN به سرعت به NAD+ تبدیل می شود

عوارض جانبی NMN و ایمنی

NMN در حیوانات بی خطر در نظر گرفته می شود و نتایج به اندازه کافی امیدوار کننده است که آزمایشات بالینی انسانی آغاز شده است.این مولکول تا حد زیادی بی خطر و غیرسمی است، حتی در غلظت های بالا در موش ها و در یک مطالعه انسانی.مصرف خوراکی طولانی مدت (یک ساله) در موش اثرات سمی ندارد.اولین کارآزمایی بالینی بر روی انسان تکمیل شد و شواهد از این ایده حمایت می‌کنند که در دوزهای منفرد سمی نیست.

اگرچه یک مطالعه روی مردان ژاپنی که در نوامبر 2019 منتشر شد، نشان داد که افراد پس از تجویز NMN سطوح بیلی روبین در خونشان افزایش یافته است، اما این سطوح در محدوده طبیعی باقی ماندند.مطالعات آینده باید بر ایمنی طولانی مدت و اثربخشی استفاده متمرکز شود.NMN با هیچ عارضه جانبی شناخته شده دیگری همراه نیست.

تاریخچه NMN و NAD+

نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید یا به اختصار NAD یکی از مهم ترین و همه کاره ترین مولکول های بدن است.از آنجایی که برای تامین انرژی سلول ها اهمیت دارد، تقریبا هیچ فرآیند بیولوژیکی وجود ندارد که به NAD نیاز نداشته باشد.در نتیجه، NAD کانون تحقیقات بیولوژیکی گسترده است.

در سال 1906، آرتور هاردن و ویلیام جان یانگ یک "عامل" را در مایع استخراج شده از مخمر آبجو کشف کردند که تخمیر قند را به الکل افزایش می دهد.معلوم شد که آن "عامل" که در آن زمان "coferment" نامیده می شد، NAD بود.

هاردن، همراه با هانس فون اویلر-چلپین، به کشف رازهای تخمیر ادامه دادند.آنها در سال 1929 جایزه نوبل را برای توسعه درک دقیق از این فرآیندها، از جمله شکل شیمیایی و خواص چیزی که به زودی به عنوان NAD شناخته می شود، دریافت کردند.

داستان NAD در دهه 1930، تحت هدایت اتو واربورگ، یکی دیگر از برندگان جایزه نوبل، که نقش اصلی NAD را در تسهیل بسیاری از واکنش های بیوشیمیایی کشف کرد، گسترش یافت.واربورگ کشف کرد که NAD به عنوان نوعی رله بیولوژیکی برای الکترون ها عمل می کند.

انتقال الکترون از یک مولکول به مولکول دیگر، به عنوان پایه ای برای انرژی مورد نیاز برای انجام تمام واکنش های بیوشیمیایی عمل می کند.

در سال 1937، Conrad Elvehjem و همکارانش در دانشگاه ویسکانسین، مدیسون، کشف کردند که مکمل NAD+ سگ‌های پلاگرا یا «زبان سیاه» را درمان می‌کند.در انسان، پلاگر باعث مجموعه ای از علائم، از جمله اسهال، زوال عقل و زخم در دهان می شود.این بیماری ناشی از کمبود نیاسین است و اکنون به طور منظم با نیکوتین آمید، یکی از پیش سازهای NMN درمان می شود.

تحقیقات آرتور کورنبرگ روی NAD+ در دهه‌های 40 و 50 در هدایت او به کشف اصول پشت‌نویسی DNA و رونویسی RNA، دو فرآیند حیاتی برای زندگی، مؤثر بود.

در سال 1958، جک پریس و فیلیپ هندلر سه مرحله بیوشیمیایی را کشف کردند که توسط آنها اسید نیکوتین به NAD تبدیل می شود.این سری از مراحل که مسیر نامیده می شود، امروزه به نام مسیر پریس-هندلر شناخته می شود.

در سال 1963، Chambon، Weill و Mandel گزارش کردند که نیکوتین آمید مونونوکلئوتید (NMN) انرژی مورد نیاز برای فعال کردن یک آنزیم هسته ای مهم را فراهم می کند.این کشف راه را برای یک سری اکتشافات قابل توجه در مورد نوعی پروتئین به نام PARP هموار کرد.PARP ها نقش مهمی در ترمیم آسیب DNA، تنظیم مرگ سلولی و فعالیت آن ها با تغییرات در طول عمر دارند.

در سال 1976، رچشتاینر و همکارانش شواهد قانع‌کننده‌ای دریافتند که به نظر می‌رسد NAD+ «عملکرد اصلی دیگری» در سلول‌های پستانداران دارد، فراتر از نقش بیوشیمیایی کلاسیک آن به عنوان یک مولکول انتقال انرژی.

این کشف این امکان را برای لئونارد گوارنت و همکارانش فراهم کرد تا کشف کنند که پروتئین‌هایی به نام سیرتوئین‌ها از NAD برای افزایش طول عمر با حفظ متفاوت برخی از ژن‌ها استفاده می‌کنند.

از آن زمان، علاقه به NAD و واسطه های آن، NMN و NR، برای پتانسیل آنها برای بهبود تعدادی از مسائل مربوط به سلامتی افزایش یافته است.

آینده مونونوکلئوتید نیکوتین آمید

با خواص درمانی امیدوارکننده ای که NMN در مطالعات حیوانی نشان داد، محققان در صدد درک چگونگی عملکرد این مولکول در بدن انسان هستند.یک کارآزمایی بالینی اخیر در ژاپن نشان داد که این مولکول در دوز مورد استفاده بی خطر است و به خوبی تحمل می شود.مطالعات و آزمایشات انسانی بیشتری در راه است.این یک مولکول جذاب و همه کاره است که هنوز چیزهای زیادی برای یادگیری از آن داریم.